Διατροφική και φαρμακευτική αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας στα παιδιά

(Από το 39ο Σεμινάριο της ΒΠΠΚ, Περιέχονται στο «Εξελίξεις στην Παιδιατρική Διαγνωστική και Θεραπευτική», 2019, Σελ. 91-117)

Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί έναν από πιο σημαντικούς και τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση πρώιμης αθηρωματικής και καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ). Μελέτες έχουν δείξει ότι τα παθολογικά λιπίδια αίματος περνούν από την παιδική και την εφηβική ηλικία στην ενήλικη ζωή και συνδέονται με την έκταση και τη βαρύτητα των αθηρωματικών βλαβών.

Η ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία (HeFH) είναι η συχνότερη πρωτοπαθής δυσλιπιδαιμία που διαγιγνώσκεται κατά την παιδική ηλικία (επίπτωση 1:250). Η συχνότερη αιτία δευτεροπαθούς δυσλιπιδαιμίας είναι η παχυσαρκία. Άλλες σημαντικές αιτίες είναι ο υποθυρεοειδισμός, ακόμη και ο υποκλινικός, η νεφρική και η ηπατική δυσλειτουργία.

Η υπερτριγλυκεριδαιμία οφείλεται σε αυξημένη παραγωγή ή σε μειωμένη κάθαρση των τριγλυκεριδίων. Συνήθως είναι δευτεροπαθής ή πολυπαραγοντική και σπανιότερα πρωτοπαθής. Συχνότερες αιτίες δευτεροπαθούς είναι η παχυσαρκία, το μεταβολικό σύνδρομο, ο υποθυρεοειδισμός και η χρόνια νεφρική νόσος.

Η έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση των παιδιών με δυσλιπιδαιμία είναι πολύ σημαντική γιατί η υπερχοληστερολαιμία παίζει ζωτικό ρόλο στην εγκατάσταση και στην εξέλιξη των αθηρωματικών βλαβών. Δεδομένου ότι, με εξαίρεση την ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HoFH), το σύνδρομο χυλομικροναιμίας και τη σοβαρή οικογενή υπερτριγλυκεριδαιμία, τα παιδιά και οι έφηβοι με δυσλιπιδαιμία δεν έχουν κάποια κλινικά συμπτώματα ή ευρήματα που να οδηγούν στη διάγνωση, η αναγνώρισή τους βασίζεται στον προληπτικό έλεγχο (screening). Ο προληπτικός έλεγχος μπορεί να αφορά όλο τον παιδικό πληθυσμό (καθολικός) ή μόνο τις ομάδες των παιδιών που είναι σε αυξημένο κίνδυνο για δυσλιπιδαιμία και πρώιμη αθηρωματική νόσο (επιλεκτικός). Στην Ελλάδα, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες που εκδόθηκαν το 2015 (www.ygeiapaidiou-ich.gr) συστήνεται ο επιλεκτικός έλεγχος των ομάδων υψηλού κινδύνου.

Ο ακρογωνιαίος λίθος στην αντιμετώπιση των παιδιών και των εφήβων με δυσλιπιδαιμία είναι οι αλλαγές στον τρόπο ζωής. Η φαρμακευτική αγωγή συστήνεται σε επιλεγμένες μόνο περιπτώσεις παιδιών με γενετική δυσλιπιδαιμία, αφού προηγουμένως εφαρμοστούν οι αλλαγές στον τρόπο ζωής και αποτύχουν να μειώσουν τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης (LDL-C).

Α) Αλλαγές στον τρόπο ζωής

Οι αλλαγές στον τρόπο ζωής είναι απαραίτητες για την πρόληψη της δυσλιπιδαιμίας κατά την παιδική και την εφηβική ηλικία και αποτελούν την 1ης γραμμής αντιμετώπιση των παιδιών και εφήβων με δυσλιπιδαιμία. Περιλαμβάνουν: υγιεινή διατροφή, φυσική άσκηση και αποφυγή ανθυγιεινών για την καρδιαγγειακή υγεία συνηθειών.

Σύμφωνα με την Αμερικάνικη Καρδιολογική Εταιρεία, την Αμερικάνικη Ακαδημία Παιδιατρικής, την Εθνική Ένωση Λιπιδίων των ΗΠΑ και την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης, όλα τα

παιδιά, ανεξάρτητα από τα επίπεδα λιπιδίων, πρέπει να έχουν ισοζυγισμένη διατροφή και επαρκή φυσική άσκηση, ώστε να διατηρούν φυσιολογικό βάρος σώματος.

Α1. Διατροφή

Η Μεσογειακή διατροφή, η οποία περιλαμβάνει χαμηλό ποσό κεκορεσμένου λίπους, αυξημένο ποσό μονοακόρεστου λίπους και σύμπλοκων υδατανθράκων και είναι πλούσια σε φυτικές ίνες, θεωρείται κατάλληλη για τη μείωση της χοληστερόλης και την πρόληψη και αντιμετώπιση άλλων παραγόντων κινδύνου όπως είναι η παχυσαρκία και η υπέρταση. Η Μεσογειακή διατροφή έχει συνδεθεί με μείωση κατά 30% των καρδιαγγειακών επεισοδίων και υπερέχει της δίαιτας με μείωση μόνο του λίπους.

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες, δύο τύποι διατροφής προτείνονται για παιδιά και εφήβους 2 έως 18 ετών, με στόχο την πρόληψη και την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας. Η δίαιτα σταδίου 1 (step-1 & CHILD-1) είναι ουσιαστικά συνώνυμη με την υγιεινή διατροφή και απευθύνεται στο σύνολο του παιδικού πληθυσμού για τη μείωση της χοληστερόλης σε επίπεδο κοινότητας (Πίνακας 1). Τα μακροχρόνια οφέλη της υγιεινής διατροφής περιλαμβάνουν, εκτός από τη μείωση της χοληστερόλης, τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης παχυσαρκίας, μεταβολικού συνδρόμου, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, αθηρωματικής νόσου, ακόμη και ορισμένων μορφών καρκίνου.

Δυστυχώς, τα παιδιά, ιδιαίτερα τα μεγαλύτερης ηλικίας, έχουν εγκαταστήσει σημαντικές ανθυγιεινές διατροφικές συνήθειες, όπως είναι η μη κανονική λήψη πρωινού, η αυξημένη πρόσληψη θερμίδων, snacks, αναψυκτικών, τυποποιημένων χυμών και τροφών, καθώς επίσης τηγανητών και μειωμένης θρεπτικής αξίας τροφών. Επιπλέον, έχουν μειώσει την πρόσληψη γαλακτοκομικών, φρούτων και λαχανικών και έχουν αυξήσει την κατανάλωση αλατιού. Αποτέλεσμα μιας τέτοιας διατροφής είναι η αυξημένη πρόσληψη κεκορεσμένων και trans- λιπαρών οξέων, χοληστερόλης, σακχάρων και αλατιού και η μειωμένη πρόσληψη, συχνά κάτω από τις απαραίτητες ημερήσιες ανάγκες, ιδίως κατά την εφηβεία, καλίου, ασβεστίου, ω-3 λιπαρών οξέων, αντιοξειδωτικών παραγόντων, φυτικών ινών και γενικά μικρο-θρεπτικών συστατικών. Μελέτη έδειξε ότι μόνο 2 στους 5 εφήβους τρώνε πρωινό καθημερινά. Σε μια σωστή διατροφή: «Το πρωί να τρως σαν βασιλιάς, το μεσημέρι σαν μικροαστός και το βράδυ σαν ζητιάνος».

Μια υγιεινή και ισορροπημένη διατροφή περιλαμβάνει τροφές από όλες τις ομάδες, σύμφωνα με την πυραμίδα της Μεσογειακής Διατροφής, με κάλυψη των καθημερινών αναγκών σε ενέργεια και θρεπτικά συστατικά ώστε να εξασφαλίζονται οι ταχείς ρυθμοί αύξησης και ανάπτυξης και οι αυξημένες ανάγκες σε ασβέστιο, βιταμίνη D, σίδηρο, ψευδάργυρο κ.ά.

Η δίαιτα σταδίου 2 (step-2 & CHILD-2) συστήνεται μόνο σε παιδιά με δυσλιπιδαιμία και διαφέρει από τη σταδίου 1 μόνο ως προς το ποσό του κεκορεσμένου λίπους και της προσλαμβανόμενης με την τροφή χοληστερόλης (Πίνακας 1). Η μείωση της LDL-C που μπορεί να επιτευχθεί είναι της τάξης του 7-10%. Η μεγάλη μείωση του λίπους, κάτω από τα κατώτερα ασφαλή όρια, δηλαδή <25% των θερμίδων, μπορεί να οδηγήσει σε καθυστέρηση της αύξησης, κατανάλωση μεγαλύτερης ποσότητας υδατανθράκων, γρηγορότερη απορρόφηση της γλυκόζης και αύξηση της ινσουλίνης. Κανένας περιορισμός λίπους δεν συστήνεται σε παιδιά μικρότερα των 2 ετών. Μέχρι την ηλικία των 3 χρόνων, το ολικό λίπος δεν πρέπει να αποτελεί λιγότερο από το 30% των θερμίδων. Να σημειωθεί ότι το γάλα και τα γαλακτοκομικά προϊόντα με χαμηλά λιπαρά έχουν παρόμοια περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, Ca, P και βιταμίνες του συμπλέγματος Β με τα πλήρη λιπαρών προϊόντα, αλλά χαμηλότερη περιεκτικότητα σε λιποδιαλυτές βιταμίνες Α και D. Γάλα και γαλακτοκομικά προϊόντα με

χαμηλά λιπαρά δεν συστήνονται για παιδιά κάτω των 2 χρόνων και πλήρως αποβουτυρωμένα προϊόντα για παιδιά κάτω των 5 χρόνων. Να σημειωθεί ότι τα τελευταία, με ελάχιστες εξαιρέσεις, δεν συστήνονται στα παιδιά και στους εφήβους.

Ο τύπος των προσλαμβανόμενων λιπαρών είναι πιο σημαντικός από ότι το ολικό ποσό λίπους. Με εξαίρεση τα υδρογονωμένα ή trans λιπαρά οξέα, τα οποία είναι μη απαραίτητα και πολύ βλαβερά, όλοι οι άλλοι τύποι λιπαρών είναι απολύτως απαραίτητοι για την σωστή αύξηση και ανάπτυξη (Πίνακας 2). Συγκεκριμένα, το κεκορεσμένο, το πολυακόρεστο και το μονοακόρεστο λίπος πρέπει να είναι <7-10%, ~ 10% και >10% των θερμίδων, αντιστοίχως (Πίνακας 1). Ακόμη, ιδιαίτερα σημαντική είναι η σχέση των ω-6 και ω-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, η οποία ιδανικά πρέπει να είναι 1:1 έως 4:1. Στην Δυτικού τύπου διατροφή συχνά είναι 20-40:1 (Πίνακας 3).

Τα ποσά των πρωτεϊνών (15-20%) και υδατανθράκων (50-55%) είναι παρόμοια στους δύο τύπους διατροφής (Πίνακας 1). Τα παιδιά που τίθενται σε δίαιτα σταδίου-2 πρέπει να παρακολουθούνται από διαιτολόγο.

Στα παιδιά με υπερτριγλυκεριδαιμία συστήνεται επιπλέον ρύθμιση του βάρους σώματος. Επί σοβαρής ή συμπτωματικής υπερτριγλυκεριδαιμίας, η σίτιση διακόπτεται για 48 ώρες, στη συνέχεια, αν τα τριγλυκερίδια είναι <1000 mg/dl, συστήνεται άλιπος δίαιτα και ακολούθως δίαιτα με χαμηλό ποσό λίπους (13-15% των θερμίδων) (Πίνακας 4).

Η συμπληρωματική χορήγηση υδατοδιαλυτών φυτικών ινών συμβάλλει στη μείωση της χοληστερόλης. Οι υδατοδιαλυτές φυτικές ίνες μειώνουν την απορρόφηση της χοληστερόλης, τη δεσμεύουν και την μετακινούν από την εντεροηπατική κυκλοφορία. Συστήνονται σε ποσότητες ίσες με την ηλικία του παιδιού + 5 g ή προκειμένου για μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά έως 14 g ανά 1000 θερμίδες (max: 35 g). Η υπερβολική πρόσληψη μπορεί να δράσει δυσμενώς στην αύξηση, ενώ η υπερκατανάλωση φυτικού οξέος μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη απορρόφηση του σιδήρου και άλλων μετάλλων.

Η δίαιτα στα πλαίσια των θεραπευτικών αλλαγών του τρόπου ζωής περιλαμβάνει επίσης την κατανάλωση φυτικών στερολών/στανολών. Η συμπληρωματική χορήγηση 2-3 g φυτικών στερολών ημερησίως συστήνεται σε παιδιά ηλικίας άνω των 5 ετών με δυσλιπιδαιμία, στα οποία η δίαιτα απέτυχε να μειώσει τα επίπεδα της LDL-C στα επιθυμητά.

Η χορήγηση μειώνει τα επίπεδα της LDL-C περίπου 10-20%, σε 4-8 εβδομάδες, χωρίς να μειώνει τα επίπεδα της ΗDL-C. Μελέτη από το Ιατρείο Διαταραχών των Λιπιδίων της Κλινικής έδειξε μείωση της LDL-C ≥10% στο 68% των παιδιών (μέση μείωση της LDL: 21,3%). Όμως, το πιο σημαντικό ήταν η αναλογική μείωση των μικρών-πυκνών μορίων της LDL, τα οποία είναι τα πλέον αθηρωματογόνα, καθώς και η μείωση της απολιποπρωτεΐνης Β.

Οι φυτοστερόλες αποτελούν τη χοληστερόλη του φυτικού βασιλείου και έχουν δομή παρόμοια με της ανθρώπινης χοληστερόλης. Μετακινούν την χοληστερόλη από τα μικκύλια των χολικών αλάτων και επηρεάζουν την απορρόφησή της στο έντερο Η μείωση της χοληστερόλης προστίθεται στη μείωση που επιτυγχάνεται με τη δίαιτα.

Η χορήγηση μεγαλύτερων ποσοτήτων δεν φαίνεται να έχει καλύτερα αποτελέσματα, ενώ ενέχει τον κίνδυνο δυσαπορρόφησης των λιποδιαλυτών βιταμινών και μείωσης των επίπεδων τους στο αίμα. Μελέτες έχουν δείξει ότι μόνο τα καροτένια μειώνονται στα χαμηλότερα φυσιολογικά όρια. Για την αποφυγή αυτής της ανεπιθύμητης δράσης συστήνεται η κατανάλωση τροφών πλούσιων σε βιταμίνη Α και καροτένια. Στο εμπόριο κυκλοφορούν υπό μορφή εμπλουτισμένων τροφίμων, όπως είναι το ρόφημα γιαουρτιού, το άλειμμα (spread), το

γάλα, το γιαούρτι κ.ά. Οι φυτοστερόλες δεν φαίνεται να επιδρούν στους δείκτες υποκλινικής αθηρωμάτωσης, όπως είναι η πάχυνση του τοιχώματος των καρωτιδικών αρτηριών (cΙΜΤ) και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία (FMD). Όμως, μελέτες έχουν δείξει ότι η μείωση της χοληστερόλης σπάνια αποτυγχάνει να μειώσει τον κίνδυνο αθηρωματικής νόσου. Οι φυτοστερόλες δεν ενέχουν τον κίνδυνο αθηρογένεσης, δεδομένου ότι η απορρόφησή τους στο έντερο είναι πολύ χαμηλή (στερόλες <5%, στανόλες <1%) σε σύγκριση με την απορρόφηση της χοληστερόλης της τροφής (~80%). Η μόνη περίπτωση αυτές να είναι επιβλαβείς είναι η υπερχοληστερολαιμία να οφείλεται σε μια σπάνια γενετική νόσο, τη σιτοστερολαιμία ή φυτοστερολαιμία. Η σιτοστερολαιμία κληρονομείται με υπολειπόμενο σωματικό γονίδιο και χαρακτηρίζεται επιπλέον από αναιμία και μακροθρομβοπενία.

Η κατανάλωση άλλων συμπληρωμάτων διατροφής όπως είναι οι υδατοδιαλυτές φυτικές ίνες psyllium (water-soluble fiber psyllium), το κραμβέλαιο (rapeseed oil), η πρωτεΐνη σόγιας και το εκχύλισμα σκόρδου (garlic extract), που κυκλοφορούν στο εμπόριο για τη μείωση της LDL- C, δεν ενδείκνυνται δεδομένου ότι δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς στα παιδιά, ώστε να αξιολογηθεί η σχέση όφελος/ανεπιθύμητες δράσεις.

Η πρόσθετη χορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων, στις περιπτώσεις υπερτριγλυκεριδαιμίας που δεν βελτιώνεται με τις αλλαγές στον τρόπο ζωής, συστήνεται από πολλούς, αν και δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες που να την υποστηρίζουν. Κανένα από τα συμπληρώματα των ω-3 λιπαρών οξέων δεν έχουν πάρει άδεια χορήγησης για παιδιά. Στους ενήλικες, η χορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων αναφέρεται ότι μειώνει τη σκληρότητα των αγγείων και βελτιώνει την αρτηριακή πίεση. Παρόλα αυτά, τα κλινικά οφέλη της συμπληρωματικής χορήγησης δεν είναι ξεκάθαρα.

Α2. Φυσική άσκηση

Η αυξημένη φυσική άσκηση είναι ιδιαίτερα σημαντική για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας στα παιδιά αλλά και για την πρόληψη και αντιμετώπιση άλλων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, όπως είναι η παχυσαρκία, η υπέρταση και η αντίσταση στην ινσουλίνη. Στους ενήλικες η τακτική, μέτριας έντασης άσκηση θεωρείται ότι προστατεύει από την ανάπτυξη ΚΑΝ. Στα παιδιά, η συσχέτισή της με μελλοντική ΚΑΝ είναι άγνωστη, αλλά η απουσία άσκησης στα παχύσαρκα παιδιά έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και ΚΑΝ. Η φυσική άσκηση ενισχύει τις ευεργετικές δράσεις της υγιεινής διατροφής, μειώνει τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της LDL-C και των μικρών-πυκνών μορίων της και αυξάνει τα επίπεδα της ΗDL-C. Επιπλέον, βελτιώνει τους παράγοντες θρόμβωσης, την αρτηριακή πίεση και τη ροή αίματος και μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Τέλος, η φυσική άσκηση δεν έχει καμία βλαπτική επίδραση στα υγιή παιδιά.

Για τα παιδιά προσχολικής ηλικίας έως 5 χρόνων συστήνεται ενεργό παιχνίδι. Για τα παιδιά ηλικίας 5-18 χρόνων συστήνεται 60 λεπτά καθημερινή αερόβια, μέτρια έως έντονη φυσική άσκηση, η οποία τουλάχιστον 3 φορές ανά εβδομάδα πρέπει να είναι έντονη και 3 μέτριας έντασης. Η άσκηση πρέπει να περιλαμβάνει ασκήσεις αντίστασης των μυών και οστικής ενδυνάμωσης (Πίνακας 5).

Α3. Αποφυγή συνηθειών που βλάπτουν την καρδιαγγειακή υγεία

Α3.1. Αποφυγή έκθεσης σε καπνό

Το κάπνισμα, ενεργητικό ή παθητικό, επιδρά δυσμενώς στα επίπεδα λιπιδίων αίματος μειώνοντας την ΗDL-C και αυξάνοντας τα τριγλυκερίδια. Επιπλέον, το κάπνισμα έχει άμεση βλαπτική δράση στα αγγεία, επιδρώντας σε αρκετές πρωτεΐνες που συμμετέχουν στην

αθηρωματική διεργασία. Μελέτες στην Ελλάδα έχουν δείξει ότι 10-32% των εφήβων είναι καπνιστές. To ποσοστό αγγίζει το 50% στην όψιμη εφηβεία. Ακόμη, οι Έλληνες ενήλικες είναι από τους βαρύτερους καπνιστές όχι μόνο στην Ευρώπη αλλά και παγκοσμίως. Τέλος, οι έφηβοι που καπνίζουν καταναλώνουν συχνότερα και μεγαλύτερες ποσότητες αλκοόλ σε σύγκριση με τους μη καπνιστές.

Α3.2. Αποφυγή κατανάλωσης αλκοόλ

Η κατανάλωση αλκοόλ έχει ανάλογες με το κάπνισμα επιδράσεις στα λιπίδια αίματος. Επιπλέον, το αλκοόλ δρα βλαπτικά στο ήπαρ. Μελέτες από την Ελλάδα έχουν δείξει ότι σημαντικό ποσοστό εφήβων (>30%) καταναλώνει αλκοολούχα ποτά, με αρκετούς να καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες (>70 g / εβδομάδα).

Α3.3. Αποφυγή καθιστικών συνηθειών

Ο αυξημένος χρόνος οθόνης έχει ενοχοποιηθεί για παχυσαρκία, υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία και συχνότερο κάπνισμα. Γενικά, παιδιά μικρότερα των 2 χρόνων δεν πρέπει να εκτίθενται σε οθόνη, για παιδιά 2-8 χρόνων ο μέγιστος χρόνος είναι 1 ώρα ημερησίως και για παιδιά μεγαλύτερα των 8 χρόνων έως 2 ώρες ημερησίως πέραν των σχολικών αναγκών.

Β) Φαρμακευτική αγωγή

Οι θεραπευτικές αλλαγές στον τρόπο ζωής συνήθως δεν επαρκούν να επιτύχουν τον στόχο μείωσης της LDL-C (≤130mg/dl) στα παιδιά με σοβαρή γενετική δυσλιπιδαιμία, όπως είναι αυτά με HeFH ή με συν-νοσηρότητες όπως σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή χρόνια νεφρική νόσο. Από την άλλη πλευρά, τα μακροχρόνια οφέλη και οι ζημιές από τη χρόνια χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων στα παιδιά και στους εφήβους είναι εν πολλοίς άγνωστα.

Να σημειωθεί ότι σχεδόν τα μισά παιδιά με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης δεν θα συνεχίσουν να έχουν υπερχοληστερολαιμία στην ενήλικη ζωή και ότι η πλειοψηφία αυτών που θα θεραπευτούν δεν θα έχουν HeFH. Επιπλέον, η χοληστερόλη είναι ένας μόνο από τους πολλούς παράγοντες κινδύνου και η χρησιμοποίησή της ως αποκλειστικού δείκτη της «καρδιαγγειακής υγείας» μπορεί να είναι παραπλανητική. Υπάρχουν άτομα με καρδιακή νόσο που έχουν μέτρια επίπεδα χοληστερόλης και άτομα με υψηλά επίπεδα χοληστερόλης που εμφανίζουν μακροζωία, χωρίς καρδιακή νόσο.

Όλοι συμφωνούν ότι η φαρμακευτική αγωγή εφαρμόζεται μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις και αφού προηγούμενα εφαρμοστούν οι θεραπευτικές αλλαγές στον τρόπο ζωής για 6-12 μήνες και αποτύχουν να μειώσουν τα επίπεδα της LDL-C στα επιθυμητά. Διαφωνίες υπάρχουν ως προς την ηλικία έναρξης της αγωγής.

Γενικά, η απόφαση για τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής και η παρακολούθηση των παιδιών που θα τεθούν σε αγωγή πρέπει να γίνεται στα ειδικά ιατρεία.

Β.1. Ενδείξεις φαρμακευτικής αγωγής

Η φαρμακευτική αγωγή απευθύνεται σχεδόν αποκλειστικά σε παιδιά με γενετική δυσλιπιδαιμία, στα οποία οι αλλαγές στον τρόπο ζωής δεν επαρκούν να μειώσουν τα επίπεδα της LDL-C στα επιθυμητά.

Η επιλογή των παιδιών που θα πάρουν φαρμακευτική αγωγή βασίζεται στα επίπεδα της LDL- C, στο οικογενειακό ιστορική πρώιμης αθηρωματικής ΚΑΝ και στην παρουσία προσωπικών

παραγόντων ή καταστάσεων που αυξάνουν τον κίνδυνο αθηρωμάτωσης και ΚΑΝ (Πίνακες 6 & 7). Η χορήγηση αρχίζει εφόσον προηγουμένως έχουν εφαρμοστεί, για 6-12 μήνες, οι αλλαγές στον τρόπο ζωής και έχουν αποτύχει να μειώσουν τα επίπεδα της LDL-C.

Οι στατίνες αποτελούν φάρμακα 1ης επιλογής για τα παιδιά και τους εφήβους. Ανάλογα με τη δόση και τον τύπο στατίνης μειώνουν την LDL-C έως 50-60%. Οι δόσεις που συστήνονται στα παιδιά είναι μικρότερες από αυτές για ενήλικες. Όμως, δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες που να καθορίζουν ποια είναι η ακριβής ηλικία έναρξης της αγωγής και ποια είναι τα επίπεδα μείωσης της LDL-C που θα προλάβουν ή θα μειώσουν τον κίνδυνο αθηρωμάτωσης και μελλοντικής καρδιαγγειακής νόσου. Μελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση των στατινών βελτιώνει το cIMT και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε παιδιά με HeFH. Πιθανόν σε αυτό να συμβάλλει και η αντιφλεγμονώδης, πέραν της υπολιπιδαιμικής, δράση των στατινών.

Η πλειοψηφία των κατευθυντήριων οδηγιών για τη δυσλιπιδαιμία στα παιδιά συστήνουν την έναρξη χορήγησης στατινών από την ηλικία των 10 ετών και θέτουν ως στόχο τη μείωση των επιπέδων της LDL-C ≤130 mg/dl ή τη μείωση κατά 50% από τα αρχικά επίπεδα. Η χορήγηση από την ηλικία των 8 χρόνων προτείνεται για παιδιά με εξαιρετικά υψηλά επίπεδα LDL-C και για παιδιά με πολύ υψηλό κίνδυνο αθηρωμάτωσης. Στα κορίτσια, είναι προτιμότερο η χορήγηση να ξεκινά μετά την εμμηναρχή (καλύτερα μετά 1 χρόνο).

Αν με τη μέγιστη δόση στατίνης δεν επιτευχθεί ο στόχος μείωσης της LDL-C στην αγωγή μπορεί να προστεθεί εζετιμίμπη. Ο συνδυασμός έχει μεγαλύτερο όφελος από ότι προσφέρει ο διπλασιασμός της δόσης της στατίνης. Επίσης, επί μη ανοχής της στατίνης μπορεί να χορηγηθεί εζετιμίμπη.

Προκειμένου για παιδιά με HoFH, η αγωγή αρχίζει αμέσως μόλις τεθεί η διάγνωση και περιλαμβάνει συνδυασμούς φαρμάκων, LDL-αφαίρεση και νεότερους φαρμακευτικούς παράγοντες. Η LDL-αφαίρεση είναι μία ακριβή αλλά αποτελεσματική μέθοδος που μετακινεί το 50-70% της LDL-C αλλά και την Lp(a) από το πλάσμα. Τα αποτελέσματα διαρκούν περίπου 2 εβδομάδες. Προτείνεται να εφαρμόζεται ανά 1-2 εβδομάδες και η εφαρμογή της πρέπει να ξεκινά πριν από την ηλικία των 5 ετών. Αναφέρονται περιπτώσεις έναρξης ακόμη και από τη βρεφική ηλικία. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες, που παρατηρούνται σε 1-2% των περιπτώσεων, περιλαμβάνονται: απώλεια αίματος, υπόταση, αναιμία, θωρακικό άλγος, κεφαλαλγία, ερύθημα, κοιλιακή δυσφορία και αρρυθμίες. Σε σοβαρές περιπτώσεις, μη ανταποκρινόμενες στην παραπάνω αγωγή, μπορεί να απαιτηθεί μεταμόσχευση ήπατος. Η μεταμόσχευση πρέπει να γίνεται πριν από την εγκατάσταση της ΚΑΝ.

Σε παιδιά με υπερτριγλυκεριδαιμία, φαρμακευτική αγωγή συστήνεται σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις με αυξημένο κίνδυνο παγκρεατίτιδας, εφόσον τα άλλα μέτρα έχουν αποτύχει να μειώσουν τα τριγλυκερίδια σε ασφαλή επίπεδα. Οι φιβράτες είναι το φάρμακο 1ης επιλογής για τη μείωση των τριγλυκεριδίων. Σε παιδιά με συμπτωματική υπερτριγλυκεριδαιμία ή παγκρεατίτιδα απαιτείται άμεση μείωση των τριγλυκεριδίων (Πίνακας 4).

Β.2. Φάρμακα για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας

Β.2.1. Στατίνες (Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA)

Οι στατίνες είναι εκλεκτικοί αναστολείς της δράσης της αναγωγάσης του HMG-CoA, ενζύμου που συμμετέχει στη μεταβολική οδό της σύνθεσης της χοληστερόλης στο ήπαρ, με αποτέλεσμα μείωση της LDL-C (Εικόνα 1). Αυτό ακολουθείται από ενεργοποίηση της SREBP-2 (sterol regulatory element-binding protein 2), ενός παράγοντα μεταγραφής που έχει ως επακόλουθο τη ρύθμιση της έκφρασης των LDL-R στα ηπατοκύτταρα σε ανώτερο επίπεδο.

Αυτό οδηγεί σε αυξημένη κάθαρση της LDL και άλλων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν apoB από την κυκλοφορία.

Πολλές κλινικές μελέτες σε παιδιά με HeFH έχουν δείξει ότι οι στατίνες είναι αποτελεσματικές στη μείωση της LDL-C. Ανάλογα με τον τύπο και τη δόση της στατίνης, στα παιδιά με HeFH η LDL-C μπορεί να μειωθεί έως και 60%, ενώ στα παιδιά με HoFH η μείωση είναι περίπου 20%. Η αποτελεσματική μείωση της LDL-C εξαρτάται επίσης από άλλους παράγοντες, όπως είναι η απορρόφηση, ο μεταβολισμός, οι διατροφικές συνήθειες, η συμμόρφωση, το γενετικό υπόστρωμα, ο φαινότυπος της απολιποπρωτεΐνης Ε (apoΕ), το φύλο και η ορμονική κατάσταση.

Επιπλέον, οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα των apoB, VLDL-C και TC και αυξάνουν τα επίπεδα των apoA1 και HDL-C. Η αύξηση των επιπέδων της HDL-C ασκείται μέσω αποκλεισμού μέχρι 30% της δραστικότητας της CETP (Cholesterol Ester Transport Protein), μιας πρωτεΐνης που μεταφέρει λιπίδια μεταξύ των HDL και των περιεχόντων apoB μορίων. Η συνολική επίδραση των στατινών στην HDL-C φαίνεται ότι εξαρτάται από τις γενετικές ποικιλίες του τόπου της CETP, καθώς και από τα αρχικά επίπεδα της HDL και του επιπέδου του συνδεόμενου με την HDL αντιοξειδωτικού ενζύμου παραοξονάση-1 (PON1). Όσον αφορά στην επίδραση των στατινών στα τριγλυκερίδια, τα αποτελέσματα των μελετών διίστανται με άλλες να αναφέρουν μείωση και άλλες αύξηση.

Στο εμπόριο κυκλοφορούν 7 τύποι στατινών (πραβαστατίνη, φλουβαστατίνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, ροζουβοστατίνη, πιταβαστατίνη), των οποίων οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες διαφέρουν. Με εξαίρεση τις πραβαστατίνη, φλουβαστατίνη, ροζουβοστατίνη και πιταβαστατίνη, στο ήπαρ μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450. Όλες οι στατίνες, εκτός από την πιταβαστατίνη, έχουν πάρει άδεια χορήγησης, από τον Αμερικάνικο και Ευρωπαϊκό οργανισμό φαρμάκων για παιδιά ≥ 10 χρόνων με γενετική δυσλιπιδαιμία, σε συγκεκριμένες δόσεις. Η πραβαστατίνη έχει άδεια χορήγησης από την ηλικία των 8 χρόνων. Τελευταία, η πιταβασταίνη πήρε άδεια χορήγησης στην Ιαπωνία από την ηλικία των 10 χρόνων. Ακόμη, στην Ευρώπη η ροζουβοστατίνη και στην Αυστραλία η ροζουβοστατίνη και η ατορβαστατίνη, έχουν πάρει άδεια χορήγησης από την ηλικία των 6 χρόνων. Στην Αμερική, η φλουβαστατίνη πήρε άδεια για παιδιά άνω των 8 χρόνων.

Η στατίνη χορηγείται αρχικά στη χαμηλότερη δόση και στη συνέχεια αυξάνεται σταδιακά στην ανώτερη επιτρεπτή, εφόσον αυτή γίνεται καλά ανεκτή, αν δεν έχει επιτευχθεί ο στόχος μείωσης της LDL-C. Μπορεί να χορηγηθούν ανεξάρτητα από τα γεύματα. Συνήθως χορηγούνται το βράδυ, πριν από την κατάκλιση.

Μελέτες έχουν δείξει ότι οι στατίνες είναι ασφαλείς και δεν επηρεάζουν την αύξηση, την ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση των παιδιών. Το μειονέκτημα είναι ότι δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες μακροχρόνιας παρακολούθησης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως είναι οι εκδηλώσεις από τους μυς (μυαλγίες, κράμπες, μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση, αυτοάνοση μυοπάθεια) και η τρανσαμινασαιμία είναι πολύ σπάνιες στα παιδιά. Να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος μυοπάθειας αυξάνεται στις περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού, ανεπάρκειας βιταμίνης D και όταν χορηγούνται μαζί με φιβράτη. Ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας είναι σημαντικά μεγαλύτερος σε περιπτώσεις που χορηγείται συγχρόνως φιβράτη ή νιασίνη. Ακόμη, ο συνδυασμός με φυτικά (herbal) προϊόντα και φαρμακοτρόφιμα (nutraceuticals) π.χ. red yeast rice, που περιέχουν ποικίλα ποσά στατινών, αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας. Όπως είναι γνωστό, η μυοσίτιδα είναι μια σχετικά συχνή επιπλοκή της γρίπης στα παιδιά, επομένως ο αντιγριπικός εμβολιασμός ίσως έχει κάποια θέση σε αυτά που είναι υπό αγωγή με στατίνη.

Άλλες, ακόμη πιο σπάνιες παρενέργειες είναι η κεφαλαλγία, η διάρροια και το εξάνθημα. Στους ενήλικες, έχουν επίσης αναφερθεί, ως πολύ σπάνιες επιπλοκές, η πολλαπλή σκλήρυνση, η πνευμονική νόσος, το αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και ο αυξημένος κίνδυνος σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Δεν έχει διαπιστωθεί συσχέτιση με συμπεριφορικές διαταραχές, ενώ όσον αφορά στην απώλεια μνήμης σε ηλικιωμένους δεν έχει διαπιστωθεί ζημία ή όφελος.

Οι πλειοτροπικές δράσεις των στατινών δεν είναι μόνο ευεργετικές, αλλά και βλαβερές αφού η χορήγησή τους έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Για την εμφάνισή του έχουν ενοχοποιηθεί η μείωση της δραστικότητας των β-κυττάρων του παγκρέατος και η αντίσταση στην ινσουλίνη λόγω της αυξημένης κυτταρικής πρόσληψης της χοληστερόλης και της προ-φλεγμονώδους δράσης των στατινών. Ακόμη, η σύνδεση του rs17238484-G, γενετικού πολυμορφισμού της αναγωγάσης του HMG-CoA, με αυξημένο κίνδυνο διαβήτη είναι μια δυνητική εξήγηση της διαβητογόνου δράσης των στατινών.

Οι στατίνες μπορεί να εμποδίσουν την παραγωγή του CoQ10 (Ubiquinone) μέσω αναστολής της οδού του μεβαλονικού οξέος. Όμως, μετα-ανάλυση έδειξε ότι η συμπληρωματική χορήγηση CoQ10 σε ενήλικες που ήταν υπό αγωγή με στατίνες δεν οδήγησε σε σημαντική βελτίωση της μυοπάθειας.

Οι παιδίατροι πρέπει να γνωρίζουν ότι τα επίπεδα των στατινών στο αίμα αυξάνονται όταν αυτές χορηγούνται μαζί με κάποια άλλα φάρμακα, όπως είναι οι μακρολίδες, οι αζόλες και οι αναστολείς πρωτεάσης (αντιρετροϊκά) ή με την κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ.

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται όταν οι στατίνες χορηγούνται σε έφηβες. Πρέπει να δίδονται κατάλληλες οδηγίες για αντισύλληψη, ενώ η χορήγηση πρέπει να διακόπτεται 3 μήνες προ της σύλληψης, σε όλη τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας, λόγω του κινδύνου τερατογένεσης.

Έχουν θεσπισθεί οδηγίες για την παρακολούθηση και τον περιοδικό έλεγχο των παιδιών που βρίσκονται υπό αγωγή με στατίνη. Γενικά, συστήνεται παρακολούθηση της αύξησης, της ανάπτυξης και της εξέλιξης της ήβης ανά 6-12 μήνες. Έλεγχος της ηπατικής και της νεφρικής λειτουργίας και των μυϊκών ενζύμων απαιτείται πριν από την έναρξη της αγωγής. Έλεγχος των λιπιδίων απαιτείται σε 3 μήνες από την έναρξη της αγωγής, στη συνέχεια 3 μήνες μετά από κάθε αλλαγή θεραπευτικής δόσης ή σχήματος και επί επίτευξης του στόχου μείωσης της LDL- C, κάθε 6-12 μήνες. Τα μυϊκά ένζυμα, εφόσον δεν αναφέρονται συμπτώματα από τους μυς, δεν απαιτούν τακτικό έλεγχο. Σε παιδιά που λαμβάνουν υψηλές δόσεις στατίνης, είναι παχύσαρκα ή έχουν συν-νοσηρότητες απαιτείται συχνός έλεγχος των ηπατικών και των μυϊκών ενζύμων, της γλυκόζης και της HbA1c.

Β.2.2. Εζετιμίμπη

Η εζετιμίμπη αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης της τροφής από τα κύτταρα της νήστιδας με σύγχρονο αύξηση της απέκκρισης της χοληστερόλης στη χολή μέσω παρέμβασης στην NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1 protein), που οδηγεί σε μείωση της ενδοηπατικής χοληστερόλης, ρύθμιση των υποδοχέων της LDL (LDL-R) σε ανώτερο επίπεδο λειτουργίας και μείωση της LDL-C στο αίμα (Εικόνα 1).

Έχει πάρει άδεια χορήγησης για παιδιά από την ηλικία των 10 χρόνων. Συνήθως χορηγείται σε συνδυασμό με στατίνη. Ως μονοθεραπεία έχει επίσης χορηγηθεί σε παιδιά με δυσανεξία στη στατίνη ή αντένδειξη χορήγησης της, επιτυγχάνοντας μείωση της LDL-C κατά 15-25 %. Η δόση είναι 10 mg ημερησίως και δεν έχουν αναφερθεί σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σπάνια συνδέεται με κεφαλαλγία, μυαλγίες, κοιλιακά άλγη, διάρροια, αντιδράσεις

υπερευαισθησίας, ρινοφαρυγγίτιδα και γριπώδη συνδρομή. Όταν συνδυάζεται με στατίνη, οι ανεπιθύμητες δράσεις είναι πιο συχνές. Τα επίπεδα στο αίμα αυξάνονται όταν χορηγείται συγχρόνως φιβράτη ή κυκλοσπορίνη. Η χορήγηση δεν συστήνεται σε μέτρια ή σοβαρή ηπατική νόσο. Μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε ώρα και ανεξάρτητα από τα γεύματα.

Β.2.3. Παράγοντες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα

α) Οι ρητίνες. χολεστυραμίνη και κολεστιπόλη, δρουν στην εντεροηπατική κυκλοφορία εμποδίζοντας την επαναρρόφηση των χολικών οξέων, με αποτέλεσμα την αυξημένη απέκκρισή τους μέσω της γαστρεντερικής οδού και την αυξημένη διάθεση ηπατικής χοληστερόλης προς σχηματισμό νέων χολικών οξέων (Εικόνα 1). Επιπλέον, η δραστικότητα των LDL-R αυξάνεται. Οι ρητίνες πλεονεκτούν κατά το ότι δεν έχουν συστηματικές παρενέργειες.

Η χολεστυραμίνη, παλαιότερα ήταν φάρμακο 1ης επιλογής για τα παιδιά με υπερχοληστερολαιμία. Όμως, δεν είναι καλά ανεκτή με αποτέλεσμα τη μειωμένη συμμόρφωση και αποτελεσματικότητα. Σήμερα, συνήθως χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα σε παιδιά με HoFH. Μειώνει την LDL-C κατά 18-25%.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες δράσεις είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές και η δυσαπορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών. Η χολεστυραμίνη ενοχοποιείται επίσης για αύξηση της ομοκυστεΐνης.

β) Η κολεσεβελάμη είναι μη ρητινούχος ουσία, η οποία δρα με ανάλογο τρόπο και προκαλεί σπανιότερα γαστρεντερικές διαταραχές. Επιπλέον, βελτιώνει το γλυκαιμικό έλεγχο, μέσω της καταστολής της φωσφοενολοπυροσταφυλικής καρβοξυκινάσης και της αυξημένης απέκκρισης του glucagon-like peptide 1.

Όμως, κυκλοφορεί σε χάπια μεγάλου μεγέθους και απαιτούνται αρκετά χάπια ημερησίως ώστε να επιτευχθεί αξιόλογη μείωση της LDL-C. Τα παραπάνω περιορίζουν κατά πολύ τη χρήση της στα παιδιά. Έχει πάρει άδεια χορήγησης από την ηλικία των 10 χρόνων. Συνήθως χορηγείται μαζί με στατίνη και εζετιμίμπη σε παιδιά με HoFH.

Β.2.4. Νεότεροι φαρμακευτικοί παράγοντες για παιδιά με HoFH

Από τους νεότερους υπολιπιδαιμικούς παράγοντες, σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας με HoFH, δοκιμάζονται:

α) Αναστολείς της μικροσωμικής πρωτεΐνης μεταφοράς των τριγλυκεριδίων στο ήπαρ. Το ένζυμο είναι απαραίτητο για την απορρόφηση των τριγλυκεριδίων από τα χυλομικρά στο έντερο και των φωσφολιπιδίων από τις VLDL στα ηπατικά κύτταρα. Επομένως, δρουν μειώνοντας τη σύνθεση της LDL-C. Η lomitapide χορηγείται από το στόμα, μειώνει την LDL-C κατά 50% και την Lp(a) περίπου 15%. Η δράση της στην Lp(a) είναι παροδική. Χορηγείται σε παιδιά μεγαλύτερα των 12 χρόνων με HoFH. Ενοχοποιείται για λιπώδη διήθηση του ήπατος και τρανσαμινασαιμία.

β) Antisense oligonucleotides. Δρουν στο mRNA της apoB-100, με επακόλουθο τη ρύθμιση της έκφρασης της apoB σε κατώτερο επίπεδο. Η mipomersen (2ης γενιάς antisense oligonucleotide) χορηγείται υποδορίως άπαξ εβδομαδιαίως και μειώνει την LDL-C περίπου 21%. Έχει άδεια χορήγησης για άτομα με HoFH μεγαλύτερα των 18 χρόνων, που δεν μπορούν να κάνουν LDL-αφαίρεση. Ενοχοποιείται για λιπώδη διήθηση του ήπατος.

γ) Αναστολείς της PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9). Είναι μονοκλωνικά αντισώματα. Η PCSK9 είναι μια πρωτεάση της σερίνης που παράγεται από τα ηπατοκύτταρα, αποκλείει την ανακύκλωση των LDL-R και εισάγει τη διάσπασή τους στα λυσοσώματα, με αποτέλεσμα την άθροιση της LDL-C στην κυκλοφορία. Γονίδια που συνοδεύονται από αύξηση της δράσης της συνδέονται με καρδιαγγειακή νόσο, ενώ γονίδια που συνοδεύονται από απώλεια της λειτουργίας της συνδέονται με μακροζωία. Το Evolocumab δίδεται ως συμπληρωματική θεραπεία σε έφηβους 13-17 χρόνων με HoFH, ενώ το Alirocumab προς το παρόν χορηγείται μόνο σε ενήλικες. Οι αναστολείς της PCSK9 δεν δρουν σε ασθενείς που δεν έχουν καθόλου υποδοχείς της LDL (null-null).

Β3. Φάρμακα για την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας

Β.3.1. Φιβράτες (Παράγωγα ινώδους οξέος)

Οι φιβράτες δρουν ως αγωνιστές του PPAR-a (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-a), με αποτέλεσμα τη μειωμένη σύνθεση των VLDL και την αυξημένη κάθαρση των τριγλυκεριδίων (Εικόνα 2). Επιπλέον, οδηγούν σε μέτρια αύξηση της HDL-C και μείωση των TC και LDL-C.

Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και η θεραπευτική δόση δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς στα παιδιά και δεν έχουν πάρει άδεια χορήγησης για ηλικίες κάτω των 18 χρόνων. Χορηγούνται μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις παιδιών με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία που είναι σε κίνδυνο να εμφανίσουν παγκρεατίτιδα και που δεν βελτιώθηκαν με την εφαρμογή όλων των άλλων θεραπευτικών μέσων (δίαιτα, ω-3 λιπαρά οξέα) (Πίνακας 4).

Κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ηπατοτοξικότητα, η μυοπάθεια και η ραβδομυόλυση και είναι συχνότερες όταν συνδυάζονται με στατίνες. Είναι απαραίτητη η συχνή παρακολούθηση των παιδιών στα οποία χορηγούνται.

Β.3.2. Νιασίνη ή Νικοτινικό οξύ ή βιταμίνη Β3

Η νιασίνη μειώνει τα τριγλυκερίδια κατά 20-50% και αυξάνει την ΗDL-C κατά 15-35%. Επιπλέον, μειώνει την LDL-C κατά 5-15% και την Lp(a) κατά 30%. Η εμπειρία χορήγησης σε παιδιά είναι εξαιρετικά περιορισμένη (1 μελέτη) και δεν έχει πάρει άδεια χορήγησης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως εξανθήματα, κοιλιακό άλγος, έμετοι, τρανσαμινασαιμία και κεφαλαλγία είναι πολύ συχνές (76% των παιδιών). Ακόμη, μειώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Όταν χορηγείται μαζί με στατίνη, ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μεγαλύτερος. Γενικά, δεν συστήνεται η χορήγησή της στα παιδιά.

Β.3.3. Άλλοι φαρμακευτικοί παράγοντες

Στις περιπτώσεις σοβαρής υπερτριγλυκεριδαιμίας (>1000mg/dl) με κλινικά συμπτώματα όπως κοιλιακά άλγη ή παγκρεατίτιδα, απαιτείται άμεση μείωση των τριγλυκεριδίων (Πίνακας 4).

Συμπερασματικά,

Η πρωταρχική αντιμετώπιση των παιδιών με δυσλιπιδαιμία συνίσταται στην τροποποίηση του τρόπου ζωής. Επί αποτυχίας, όπως συχνά συμβαίνει σε περιπτώσεις παιδιών με γενετική δυσλιπιδαιμία, η απόφαση για την έναρξη φαρμακευτικής αγωγής πρέπει να λαμβάνεται ζυγίζοντας τα οφέλη από τη μείωση της LDL-C με τις ανεπιθύμητες ενέργειες μιας δια βίου θεραπείας. Η απόφαση πρέπει να λαμβάνεται στα ειδικά ιατρεία σε συνεργασία με το παιδί και τους γονείς του και αφού κριθεί ότι η ζυγαριά κλίνει προς τα δυνητικά οφέλη και όχι προς τις

ζημίες. Το οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΚΑΝ παίζει ίσως τον πιο σημαντικό ρόλο στην απόφαση έναρξης αγωγής σε ένα παιδί με υψηλά επίπεδα LDL-C, που δεν έχει άλλους προσωπικούς παράγοντες κινδύνου. Στις περιπτώσεις που η δυσλιπιδαιμία οφείλεται ή συνυπάρχει με κάποια άλλη κατάσταση ή νόσο, είναι απαραίτητη η αντιμετώπιση της υποκείμενης ή συνυπάρχουσας νόσου.

Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα παιδιά με δυσλιπιδαιμία δεν είναι «ασθενείς», η εντολή του Ιπποκράτη «ωφελέειν, ή μη βλάπτειν» πρέπει να αποτελεί τον οδηγό στην αντιμετώπισή τους.

Πίνακας 1. Γενικές αρχές διατροφής παιδιών με δυσλιπιδαιμία ηλικίας 2-18 χρόνων

Δίαιτα σταδίου 1

→ Μείωση χοληστερόλης στο γενικό παιδικό πληθυσμό
 Ολικό λίπος: 30%των θερμίδων

 Κεκορεσμένο λίπος <10% των θερμίδων
 Μονοακόρεστο λίπος ≥10% τωνθερμίδων
 Πολυακόρεστο λίπος: 10% των θερμίδων
 Χοληστερόλη τροφής <300 mg/μέρα
 Υδατάνθρακες: 50-55% των θερμίδων
 Πρωτεΐνες: 15-20% των θερμίδων
 100% χυμοί ≤120 ml/ μέρα
Πρόσληψη υδατοδιαλυτών φυτικών ινών:
 Μικρότερης ηλικίας παιδιά: Ηλικία παιδιού + 5g /μέρα
 Μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά & έφηβοι: Έως 14 g / 1000 θερμίδων
Συμπληρωματική χορήγηση φυτικών στερολών/στανολών (μόνο για παιδιά/εφήβους με αυξημένη LDL-C):
 2-3 g ημερησίως Σύσταση για αυξημένη κατανάλωση τροφών πλούσιων σε βιταμίνες Ε, Α και καροτένια

Δίαιτα για παιδιά και εφήβους με υπερτριγλυκεριδαιμία

 Δίαιτα σταδίου 2
 Μείωση προσλαμβανόμενης ζάχαρης
 Αντικατάσταση απλών με σύμπλοκους υδατάνθρακες
 Αυξημένη κατανάλωση ψαριών ώστε να αυξηθεί η πρόσληψη ω-3 λιπαρών οξέων → Σε πολύ σοβαρή ή συμπτωματική υπερτριγλυκεριδαιμία:

 Αρχικά άλιπος δίαιτα και στη συνέχεια με χαμηλό λίπος (13-15% των θερμίδων)  Συμπληρωματική χορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων (1-4 g /μέρα)

Πίνακας 2. Μερικώς υδρογονωμένα ή trans-λιπαρά οξέα

Ιδιαίτερα τοξικά για τον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο

 Ενσωματώνονται στις κυτταρικές μεμβράνες του εγκεφάλου
 Αντικαθιστούν το DHA στο έλυτρο της μυελίνης
Αύξηση της τάξης του 50% στις νοητικές διαταραχές των παιδιών μέχρι το 2020 (WHO) π.χ. δυσλεξία, υπερκινητικότητα, αυτισμός & σχετιζόμενες

καταστάσεις

Σημαντική αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου

 Αύξηση των LDL-C, Τριγλυκεριδίων, Lp(a)  Μείωση της HDL-C
 Προαγωγή της χρόνιας φλεγμονής Υπεύθυνα για:

 Παχυσαρκία
 Σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
 Μεταβολικό σύνδρομο
 Χρόνια φλεγμονή
FDA (2003): Προειδοποιητική ετικέτα στις τροφές για την περιεκτικότητά τους σε Trans-λιπαρά οξέα
Σύσταση ΠΟΥ: trans-λιπαρά οξέα <1% των ολικών θερμίδων (<2-3g/24ωρο) Διατροφή ανεπαρκής σε ω-3 → διπλασιασμό της ενσωμάτωσης των trans- λιπαρών οξέων

Δίαιτα σταδίου 2

→ Μείωση χοληστερόλης μόνο σε παιδιά με δυσλιπιδαιμία
 Ολικό λίπος 25-30%των θερμίδων
 Κεκορεσμένο λίπος <7% των θερμίδων  Μονοακόρεστο λίπος: 10%-15% των

θερμίδων
 Πολυακόρεστο λίπος: 10% των θερμίδων  Χοληστερόλη τροφής <200 mg/μέρα
 Υδατάνθρακες: 50-55% των θερμίδων
 Πρωτεΐνες: 15-20% των θερμίδων
 100% χυμοί ≤120 ml/ μέρα

Πίνακας 3. Πολυακόρεστα (ω-3 & ω-6) και Μονοακόρεστα λιπαρά οξέα

ω-3 & ω-6 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα
Σημαντικά δομικά υλικά των εγκεφαλικών κυττάρων Βρίσκονται σε αφθονία
 Ω-3: Έλαια ψαριών, έλαιο λιναρόσπορου, καρύδια



 ALA (α-linolenic) → Φυτικές πηγές
 DHA (δοκοσοεξανοϊκό ή εικοσιδιεξαενοϊκό οξύ)+ ΕΡΑ

(εικοσιπενταενοϊκό): Ψάρια & θαλασσινά Ω-6: Φυτικά έλαια, σπόρους, σησαμέλαιο, σογιέλαιο

 LA (Linoleic) → Φυτικές πηγές

 ARA (Arachidonic) → Κρέας, αυγά, γαλακτοκομικά Σύσταση: να αποτελούν 10-15% των ολικών θερμίδων Δράσεις ω-3 λιπαρών οξέων:

 ↓ τριγλυκεριδίων, ↓ LDL-C, ↑ HDL-C
 Αντι-αρρυθμική, αντι-θρομβωτική & αντι-φλεγμονώδης δράση
 Βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας
 DHA: Κριτικής σημασίας για την ανάπτυξη του εγκεφάλου & της οπτικής οδού.Προστατεύει τα νευρικά κύτταρα από την απόπτωση που συνδέεται με το στρες
Υπερκατανάλωση ω-6 λιπαρών οξέων:

 Καρκινογένεση, αλλεργία, εκφυλιστικές νόσοι  ↓LDL&↓HDL
Ιδανική σχέση ω6/ω3: 1/1 έως 4/1
 Δυτικού τύπου διατροφή: 20-40/ 1

 Ελλάδα προ 1960: 1-2/1 Πρόσληψη ω-3:
-  Αναπτυγμένες χώρες: συνήθως <150mg/μέρα (χαμηλότερη στα παιδιά)
-  Διεθνείς οργανώσεις συνιστούν:
-  Γενικό πληθυσμό (για την καρδιαγγειακή υγεία): EPA+DHA > 500mg/μέρα
-  Άλλες καταστάσεις που αφορούν τη διανοητική υγεία: EPA+DHA τουλάχιστον1000mg/μέρα
  Μονοακόρεστα λιπαρά οξέα
  Περιέχονται σε: Φυτικά έλαια, (π.χ. ελαιόλαδο, ηλιέλαιο), φυστικοβούτυρο, ξηρούς καρπούς (π.χ. καρύδια, αμύγδαλα), σπόρους, αβοκάντο
  Ολεϊκό οξύ → από τα πιο συνήθη λιπαρά οξέα της μυελίνης
  Σύσταση: να αποτελούν 10-15% των ολικών θερμίδων

Πίνακας 4. Αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας σε παιδιά και εφήβους

Θεραπευτικές αλλαγές στον τρόπο ζωής

 Δίαιτα σταδίου 2
 Μείωση προσλαμβανόμενης ζάχαρης
 Αντικατάσταση απλών με σύμπλοκους υδατάνθρακες
 Αυξημένη κατανάλωση ψαριών ώστε να αυξηθεί η πρόσληψη ω-3 λιπαρών οξέων  Ρύθμιση βάρους σώματος
 Φυσική άσκηση
 Αποφυγή ανθυγιεινών συνηθειών, π.χ. κάπνισμα, αλκοόλ
Σε πολύ σοβαρή ή συμπτωματική υπερτριγλυκεριδαιμία:
 Διακοπή σίτισης για 48 ώρες
 Έναρξη δίαιτας χωρίς καθόλου λίπος (όταν TG <1000 mg/dl)
 Συνέχιση με δίαιτα με χαμηλό ποσό λίπος (13-15% των θερμίδων)
Αν 6-12 μήνες μετά την εφαρμογή των θεραπευτικών αλλαγών στον τρόπο ζωής:
 TG νηστείας: 100 – 200 mg/dl (<10 χρόνων) ή 130- 200 mg/dl (>10χρόνων) →

αύξηση κατανάλωσης τροφών πλούσιων σε ω-3 λιπαρά οξέα

 TG νηστείας: 200 – 500 mg/dl → συμπληρωματική χορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων (1-4g /μέρα)
 TG νηστείας > 500 mg/dl → Συμπληρωματική χορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων (1-4 g/μέρα) ή και χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής (συνήθως φιβράτη)
Σε πολύ σοβαρή ή συμπτωματική υπερτριγλυκεριδαιμία → ενδονοσοκομειακή αντιμετώπιση:
 TG νηστείας >1000 mg/dl ή και κοιλιακό άλγος ή παγκρεατίτιδα → Ταχεία

μείωση των TG με:

 Ενδοφλέβια ενυδάτωση
 Ινσουλίνη: συνεχής έγχυση σε δόση 0,1-0,3 U/kg/ώρα μαζί με ενδοφλέβια χορήγησηδεξτρόζης, ώστε να διατηρηθεί ευγλυκαιμία
 Ηπαρίνη: έχει πολύ βραχεία δράση και δεν είναι αποτελεσματική
 Πλασμαφαίρεση: σε λίγες περιπτώσεις παιδιών με οξεία παγκρεατίτιδα πουεπιπλέκεται με γαλακτική οξέωση και πολυοργανική ανεπάρκεια
Πίνακας 5. Κατευθυντήριες οδηγίες για φυσική άσκηση σε παιδιά άνω των 5 ετών

Άσκηση για 1 ώρα ημερησίως Αερόβια άσκηση μέτριας έντασης: Αερόβια άσκηση αυξημένης έντασης: (τουλάχιστον3φορές/εβδομάδα)

Ασκήσεις αντίστασης των μυών:

(muscle-strengthening)

Ασκήσεις οστικής ενδυνάμωσης:

(bone- strengthening)
*Αμερικάνικη Διεύθυνση Υγείας (HHS, 2008)

π.χ. πατίνια, ποδηλασία, γρήγορο βάδην
π.χ. τρέξιμο, γρήγορη ποδηλασία, κολύμβηση, μπάσκετ, βόλεϊ, ποδόσφαιρο, πολεμικές τέχνες
π.χ. Push-ups, σκαρφάλωμα, τραμπάλα

π.χ. πηδηματάκια, τρέξιμο, αντισφαίριση, σχοινάκι

Πίνακας 6. Ένδειξη θεραπείας με στατίνη έχουν: Παιδιά ≥ 10 χρόνων με γενετική δυσλιπιδαιμία με:

LDL-C ≥ 190mg/dl

LDL-C: 160-189 mg/dl + θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΚΑΝ σε 1ου βαθμού συγγενή ή + 1 υψηλού κινδύνου παράγοντα ή + ≥ 2 μέτριου κινδύνου παράγοντες

LDL-C: 130-159mg/dl + 2 υψηλού κινδύνου παράγοντες ή + 1 υψηλού & 2 μέτριου κινδύνου παράγοντες

Αφού εφαρμοστούν οι θεραπευτικές αλλαγές στον τρόπο ζωής για 6-12 μήνες και αποτύχουν να μειώσουν τα επίπεδα της LDL-C στα επιθυμητά
Κορίτσια: Η χορήγηση προτιμάται να αρχίζει μετά την έναρξη εμμήνου ρύσεως

Παιδιά με HoFH: Έναρξη αγωγής αμέσως μετά τη διάγνωση με στατίνη μεγάλης ισχύος, σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα

Πίνακας 7. Παράγοντες κινδύνου & συν-νοσηρότητες

Θετικό οικογενειακό ιστορικό:
 Κλινικά επιβεβαιωμένη ΠΚΑΝ* σε 1ου συγγενείς

(άνδρες < 55 ετών & γυναίκες <65 ετών)

Παράγοντες υψηλού κινδύνου (High-level risk factors):

 Κάπνισμα

  

Παχυσαρκία (ΒΜΙ ≥97η ΕΘ)
Υπέρταση που απαιτεί ΦΑ (>99η ΕΘ + 5mmHg)

Παρουσία καταστάσεων υψηλού κινδύνου  Σακχαρώδης διαβήτης τύπου1 ή 2
 Νόσος Kawasaki με ανευρύσματα
 Μεταμόσχευση καρδιάς ή νεφρού

 Χρόνια νεφρική νόσος
Παράγοντες μέτριου κινδύνου (Moderate-level risk factors):  ΒΜΙ: >95η και <97η ΕΘ

 Υπέρταση που δεν απαιτεί ΦΑ
 HDL-C<40mg/dl
 Παρουσία καταστάσεων μέτριου κινδύνου Νόσος Kawasaki με ανευρύσματα που υποστράφηκαν  Χρόνια φλεγμονώδης νόσος, ΣΕΛ, ΝΙΑ
 HIV λοίμωξη
 Νεφρωσικό σύνδρομο

*ΠΚΑΝ (Πρώιμη Καρδιαγγειακή Νόσος): έμφραγμα μυοκαρδίου, στηθάγχη, bypass στεφανιαίας αρτηρίας, stent, αγγειοπλαστική, αιφνίδιος καρδιακός θάνατος
ΣΕΛ: Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, ΝΑΙ: Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα
ΦΑ: Φαρμακευτική αγωγή

Εικόνα 1. Τόπος δράσης των υπολιπιδαιμικών φαρμάκων

Εικόνα 2. Φιβράτες: Μηχανισμός δράσης

Βιβλιογραφία

Αττιλάκος Α. Έλεγχος παιδιών και εφήβων για δυσλιπιδαιμία. Τεκμηρίωση των κατευθυντηρίων οδηγιών. «ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΗΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΩΝ ΠΑΙΔΙΩΝ ΣΤΗΝ ΠΡΩΤΟΒΑΘΜΙΑ ΦΡΟΝΤΙΔΑ ΥΓΕΙΑΣ». Ινστιτούτο Υγείας του Παιδιού, Αθήνα, 2015, Τόμος Ι, Σελ. 68 & 137-143. www.ygeiapaidiou-ich.gr
Bays HE, Jones PH, Orringer CE, et al. National Lipid Association Annual Summary of Clinical Lipidology 2016. J Clin Lipidol 2016; 10 (1Suppl): S1-43.

Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. The Task Force for the Management of Dyslipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidemias. Eur Heart J 2016;37:2999-3058.
Daniels SR. Pediatric guidelines for dyslipidemia. J Clin Lipidol 2015;9 (5Suppl):S5-S10.
de Ferranti SD, Steinberger J, Ameduri R et al. Cardiovascular Risk Reduction in High-Risk Pediatric Patients. A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation2019;139:e603-e634.
Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction inChildren and Adolescents, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics 2011; 128 (Suppl 5):S213-S256.

Grundy SM, et al. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/AphA/ ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. 2018 Cholesterol Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2018;doi:https://doi.org/10.1016/j.jacc. 2018.11.003.
Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for the Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular disease. AACE 2017 Guidelines. Endocrine Practice 2017;23(Suppl 2):1-87.
Miller ML, Wright CC, Browne B. Lipid-lowering medication for childen and adolescents. J Clin Lipidol 2015;9:S67-S76.
Mytillinaiou M, Kyrou M, Khan M, et al. Familial Hypercholesterolemia: New Horizons for Diagnosis and effective Management. Front in Pharmacology 2018;9:1-29.
National Cholesterol Education Program (NCEP): highlights of the report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics 1992; 89:495- 501.
Piercy KL, Troiano RP, Ballard RM, et al. The Physical Activity Guidelines for Americans. JAMA 2018;doi:10.1001/jama.201814854.
Reiner Z. Treatment of children with homozygous familial hypercholesterolaemiaa. Eur J Prev Cardiol 2018. doi:10.1177/2047487318781360.
Ross JL. Statins in the management of pediatric dyslipidemia. J Pediatr Nursing; 2016;31(6):723-735.
Valaiyapathi B, Sunil B, Ashraf AP. Approach to the Hypertriglyceridemia in Pediatric Population. Pediatr Rev;201738(9):424-434.
Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, et al. Familial hypercholesterolemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425-2437.
Wiegman A and Hatten BA. Novel pharmacological treatments for children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia. Expert Rev Clin Pharmacol 2017;10(9):919-921.

Garoufi A, Vorre S, Soldatou A, et al. Plant sterols-enriched diet decreases small, dense LDL-cholesterol levels in children with hypercholesterolemia: a prospective study. Ital J Pediatr 2014;40:42. doi: 10.1186/1824-7288-40-42.
Garoufi A, Grammatikos EE, Kollias A, et al. Associations between obesity, adverse behavioral patterns and cardiovascular risk factors among adolescent inhabitants of a Greek island. J Pediatr Endocrinol Metab 2017;30(4):445-454. doi: 10.1515/jpem-2016- 0134.

(Από το 39ο Σεμινάριο της ΒΠΠΚ. Περιέχονται στο «Εξελίξεις στην Παιδιατρική Διαγνωστική και Θεραπευτική», 2019, Σελ. 91-117)